羟甲基化反应聚丙烯酰胺和甲醛反应生成羟甲基化聚丙烯酰胺，该反应叫羟甲基化反应。聚丙烯酰胺与甲醛反应，是通过聚丙烯酰胺氮原子上的氢，迁移到甲醛的氧原子上，在已出了（20世纪50年代，利用羟甲基化反应生产羟甲基丙烯酰胺主要采用有机溶剂作反应介质，即溶剂法。有机溶剂有：二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯、甲苯等。催化剂为碱性物质，如氢氧化钠、甲醇钠、胶体钠等。20世纪70年代以后，逐渐用水代替有机溶剂，并用阴离子交换树脂作催化剂。不管是有机溶剂还是水作反应介质，都称为溶剂法。溶剂法存在一系列缺点，主要是收率低、能耗大、三废多。20世纪80年代以来，前苏联研究以丙烯酰胺和三聚甲醛为原料，采用乙醇钠为催化剂，在无溶剂条件下进行固相反应合成羟甲基丙烯酰胺。我国主要采用水溶液法制得羟甲基丙烯酰胺。近来，固相反应法已在大连化工研究所开发成功。水溶液法的制备方法如下：在合适的反应器中，将4份KOH加到20.3份37％的甲醛中。把得到的溶液加到177.5份平均相对分子质量约为4x104的10％聚丙烯酰胺水溶液中。再加入200份无离子水。得到的混合物在30℃，pH＝11的条件下保持30min。然后冷却，调pH值至8.0，将产物在双筒干燥器中干燥（温度为168℃，接触时间15s）。羟甲基聚丙烯酰胺在加酸或100℃下长时间干燥，会成为不溶性的物质。过氧化物催化剂可使羟甲基化聚丙烯酰胺交联，成为不溶性聚合物。例如，在pH值小于4的条件下，羟甲基化聚丙烯酰胺与另一个分子的酰胺基反应而生成亚甲基交联键，因此，在贮存中常要求羟甲基聚丙烯酰胺溶液的pH值保持在7～10的范围内，以防止成胶。在中性条件下，它的5％～10％溶液至少一周内可保持稳定。但经更长时间的贮存后，其黏度缓慢地增加。
